В рамках Международной конференции "Биомедицинские инновации для здорового долголетия" мы поговорили с ученым-генетиком Евгением Рогаевым. 

Конференция состоялась 25-28 апреля 2016 г. в Санкт-Петербурге. Спонсор мероприятия: http://www.ivao.com/ 

Эксперт: Евгений Рогаев, ученый-генетик, доктор биологических наук, профессор МГУ им. Ломоносова

- Здравствуйте, расскажите, пожалуйста, какие исследования вы сегодня проводите?

- Я руководитель отдела геномики и генетики человека Института общей генетики РАН, а также профессор института Массачусетса и медицинской школы.

Мы достаточно давно занимаемся изучением молекулярных причин болезни Альцгеймера, то есть мы ищем молекулярные детерминанты, которые являются ведущими факторами риска для болезни Альцгеймера. Какое-то время назад в наших исследованиях и в исследованиях других лабораторий были обнаружены четыре главных гена болезни Альцгеймера, которые вызывают особенно острые формы болезни с ранним ее началом. Эти гены так и называются: «главные гены болезни Альцгеймера».

Однако, в настоящее время уже ясно, что существуют и другие генетические и негенетические факторы развития заболевания. И, как и прежде, остается актуальной задача обнаружения правильной мишени для лечения болезни Альцгеймера. Все ныне существующие препараты не проходят клинические испытания. В какой-то степени это связано с тем, что в клинические испытания, как правило, рекрутируются люди, у которых нейродегенерация и деменция зашли слишком далеко, то есть у них этот процесс остановить уже невозможно. Поэтому нужны определенные эндофенотипы, которые можно было бы отслеживать и идентифицировать еще до проявления клинических форм болезни. Вот это нас тоже очень интересует. То есть главное для нас сейчас - это обнаружение: а) мишеней; б) эндофенотипа, у которого уже можно говорить о начале развития болезни, но еще до клинического ее проявления.

В рамках этой работы, в настоящее время у нас есть три направления исследований. Первое, это так называемое глубокое геномное секвенирование людей, которые достаточно здоровые, но возраст которых превышает 100 лет. То есть по существу, геномное исследование столетних. Идея заключается в том, что мы возможно сможем обнаружить такие генетические детерминанты, которые являются не риском болезни Альцгеймера, а наоборот – протектирующими факторами. Это новое направление – поиск именно протектирующих факторов от болезни Альцгеймера.

А второе – это поиск эпигенетических маркеров, эпигенетических изменений в нейронах у больных Альцгеймером. То есть таких изменений, которые возникают именно в процессе старения, и возможно взаимодействуют и с эпигенетическими детерминантами при болезни Альцгеймера. И на такие факторы, которые возникают именно в процессе старения, возможна разработка и нового типа лекарственных препаратов, которые будут модулировать возрастные изменения. Есть потенциальная надежда, что этим можно будет модулировать и патогенез болезни Альцгеймера.

- Расскажите, пожалуйста, о тех результатах ваших исследований, которые можно применять на практике уже сегодня.

- Достаточно давно, еще в 1995 году, совместно с университетом Торонто мы обнаружили такие гены, которые называются "пресинилины". Мутации в этих генах вызывают семейные формы болезни Альцгеймера. Если проводить генетическую диагностику, то по существу, с более чем 90%-ной вероятностью можно утверждать, что болезнь разовьется в возрасте до 65 лет. То есть можно провести такую же диагностику, какую проводят для врожденных или моногенных заболеваний. Здесь болезнь развивается после 30-40 лет и, как правило, до 65 лет. Это так называемые ранние формы болезни Альцгеймера. Это одно из основных достижений в области изучения болезни Альцгеймера, потому что удалось обнаружить генетические детерминанты, по которым можно проводить диагностику, по крайней мере, для некоторых форм заболевания.  И одни из последних наших результатов касаются исследований эпигенетических изменений именно в нейронах человека при старении. Эти данные еще не опубликованы. В общих чертах, мы обнаружили некоторые изменения, которые могут являться потенциальными мишенями для дальнейшего развития либо лекарственных препаратов, либо понимания механизмов самой болезни Альцгеймера, связанных именно со старением. Старение, вместе с генетическими детерминантами – это главный фактор развития данного заболевания.

- Как вы относитесь к возможности того, что в будущем взаимосвязь человека с технологиями станет еще более тесной и перейдет к стадии непосредственной технологической коррекции слабых сторон человека, его заболеваний, вживлению каких-либо имплантатов, заменяющих отдельные части человеческого тела и мозга? Возможно к слиянию с искусственным интеллектом?

- Наверное, это элемент какого-то достаточно далекого будущего… Но, в принципе, важно понимать, что как при естественном старении, так и при развитии болезни Альцгеймера все нейроны погибают. И стимуляция нейронов с помощью различных технических девайсов – это интересная задача, которая действительно может решаться технически. Сочетание биологических и чисто технологических исследований – это очень актуально, но хотелось бы отметить, что в наших собственных исследованиях мы интересуемся именно биологическими факторами.

Одно из основных достижений, которое совершил Алоис Альцгеймер, в честь которого и была названа данная болезнь, то, что он описал, что само психическое заболевание, которая относилось именно к психическим девиациям, потому что оно связано с изменениями в поведении, несет под собой на самом деле органические изменения. То есть органика: дегенерация мозга, накопление специфических нерастворимых белков приводит к психическим изменениям личности. Это было одно из главных достижений: обоснование взаимосвязи психики и материи. И теперь мы понимаем, что изменения в поведении связано с вполне реальными материальными изменениями в клетках мозга, которые ведут к их дегенерации. И поэтому поиск факторов, которые ведут к такой дегенерации и факторов, протектирующих нейроны от этого – актуальнейшая задача.

- Можно ли говорить о возможности радикального продления жизни человека в течение ближайших 10-15 лет и на какую технологию вы может быть делаете ставку?

- На этот счет у меня есть такая точка зрения. Можно говорить, что существуют два основных механизма, связанных со старением. Как правило, обсуждаются механизмы, которые связаны с поломками в организме при старении: в метаболизме, в ферментах, связанные с накоплением мутаций в ДНК и так далее. И вот в случае попыток регуляции таких поломок, я не думаю, что можно значительно увеличить продолжительность жизни, во всяком случае, не более чем на 10-20%. Радикальное же продление жизни человека, на мой взгляд, должно быть связано с репрограммированием генома. Все виды имеют определенную продолжительность жизни, очень сильно отличающуюся друг от друга. И чтобы вы не делали в пределах одного вида, достаточно трудно значительно изменить продолжительность жизни.

Конечно, есть такие примеры, когда удавалось увеличить ее в 2-5 раз у некоторых беспозвоночных, того же круглого червяка (c. elian’s), может быть в два раза у мышей, но это действительно радикальные примеры. Но и тут: у млекопитающих – не более чем в два раза. Ни в 10 раз, ни в 20 раз. Поэтому я думаю, что для каждого вида существует механизм геномного программирования, определенная рамка продолжительности жизни, которая может в зависимости от внешних условий или применяемых методологий, в случае лабораторных исследований, то же ограничение калорийности питания у модельных животных, сдвигаться немного в большую или меньшую сторону. Но значительных изменений тут не будет. А вот изменение геномного программирования – это, конечно, сверхзадача и в настоящее время к ней достаточно сложно подступиться. Хотя у нас и есть определенные наработки.

В природе есть редчайшие примеры живых организмов, способных повернуть вспять свое развитие. Это явление называется трансдифференциация. Как правило, такие явления описаны для клеток и определенных тканей, но так, чтобы была так называемая организменная трансдифференциация, когда весь организм вдруг начинает развиваться в обратном направлении, таких примеров очень мало. Их по существу нет. Но есть и исключения: отдельные виды медузы Туритопсис. Они обладают способностью развиваться от полипов до личинки, до взрослой стадии медузы, а потом почему-то, под воздействием тех или иных факторов – это может быть стресс, тяжелые металлы или даже само по себе возрастное старение, они вдруг начинают развиваться в обратную сторону, вплоть до того, что в конечном итоге они опять превращаются в полипы и прикрепляются, находясь вот в таком неподвижном состоянии. И затем этот цикл повторяется вновь. Это совершенно уникальное явление и здесь возможно и существует репрограммирование генома. И скажем определение структуры самого генома, того, какие механизмы с этим связаны, могут дать определенные намеки на то, что можно было бы сделать реально с репрограммированием генома. Но это, конечно, такая фантастическая спекуляция, что этим можно управлять, но сам по себе такой биологический процесс в природе существует.

- Как вы считаете, процесс репрограммирования связан с эпигенетическими модификациями?

- Без них никуда не деться, потому что с точки зрения последовательности ДНК все клетки разных тканей одинаковы. То есть они отличаются не по последовательности ДНК, а по модификациям ДНК, хроматина – эпигенетическим изменениям. Трудно спекулировать на этот счет, хотя мы, конечно, ориентируемся на то, что это эпигенетические изменения. Но мы и не можем исключать и влияния каких-то других, совершенно различных факторов. Вряд ли это будут какие-то серьезные геномные изменения сами по себе, скорее всего это будут изменения хроматина. Но как именно происходит обращение процесса развития вспять – пока непонятно. Ведь известно, что эпигенетические изменения, как правило, необратимы. И вот здесь мы и должны посмотреть: действительно ли они необратимы или существуют исключения в животном мире.

- Те методы воздействия на процессы старения, о которых говорилось на этой конференции: ограничение калорийности питания, физическая активность – не являются ли они как раз попытками воздействовать на эпигеном через изменения внешней среды?

- Ну, я ни разу не видел, чтобы ограничения калорийности, скажем, вернуло пожилого человека к среднему возрасту.

- Задумывались ли вы о том, сколько бы лет вам хотелось бы прожить в здоровом теле? Какую продолжительность своей жизни Вы сочли бы оптимальной?

- Вы знаете, лучше об этом не думать. Ведь в чем проблема: суть ведь не в том, сколько прожить, а в том, как прожить. И когда мы говорим о борьбе со старением, я в первую очередь вижу главную задачу в том, чтобы продлевать здоровую зрелость и старость. Человек не должен страдать от болезней. Нет смысла прожить столько, сколько вообще возможно и при этом в течении 20-30 лет постоянно бороться с различными заболеваниями.

Беседовал Руслан Бадертдинов